一個神經科醫生說：從來沒有一個藥物，像Gabapentin一樣，有這麼多用途，而幾乎沒有作用。多年前讀過一篇文章。說Pfizer（輝瑞） 非法誤導醫生，推銷Gabapentin (商品名Neurontin，中文名加巴噴丁、紐諾汀)的Off label 使用。Off Label 的意思是沒有經過FDA批准的用途。Pfizer 輸了官司，被罰鉅款。讀了這篇文章後， 我對加巴噴丁總是持懷疑態度。但是這個藥，一直是我見到的，用的最多的藥之一。
圖1：加巴噴丁
FDA 1994年批准加巴噴丁作爲抗癲癇二線藥。 2002年批准用於治療皰疹後神經痛。如果只有這兩個用途，製藥公司Pfizer 不可能靠加巴噴丁賺錢。
UPTODATE列出加巴噴丁的使用
1. 中重度酒精使用障礙。
2. 酒精戒斷綜合徵。
3. 慢性難治性咳嗽。
4. 纖維肌痛。
5. 普遍性焦慮症。
6. 呃逆。
7. 神經性疼痛。
8. 帶狀皰疹後神經痛。
9. 慢性瘙癢。
10. 不安腿綜合徵。
11. 局部癲癇。
12. 社交焦慮症。
13. 與更年期相關的血管舒縮症狀。
13個用途，只有兩個是FDA批准的。對帶狀皰疹後神經痛是常用藥，對癲癇幾乎沒人用。其它都是Off Label 使用。一個藥用途這麼多，唯一的可能就是這個藥沒什麼用。加巴噴丁讓我想起國內山林神醫的祖傳祕方，既可以治療痔瘡，又可以治療癌症。美國還有其它藥物，也有Off Label 使用，其中三分之二都沒有證據支持
2010年，凱撒醫療集團( Kaiser Permanente) 在波士頓起訴Pfizer。Kaiser是美國最大的管理式醫療組織。Kaiser 獨特之處在於集醫療保險和醫療服務爲一體，這種模式有助於減少過度檢查過度治療，但也可能助長偷工減料。Kaiser指控Pfizer 鼓動誤導醫生用加巴噴丁躁狂抑鬱症(Bipolar）和神經痛，雖然公司的研究發現，這些用途沒有證據支持。
這本書的作者Dr. John Abramson是Kaiser 的專家證人。 有權查閱沒有發表的內部資料，因此知道Pfizer 如何隱瞞證據，扭曲證據。
誤導醫生用加巴噴丁治療躁狂抑鬱症
1997年，Pfzer 完成了一個研究加巴噴丁治療躁狂抑鬱症的臨牀實驗。參加者117人，一半服用Gabapentin， 一半服安慰劑。結果是：加巴噴丁比安慰劑還要糟糕。Pfizer 拖到2000 年，才把這個結果發表。與此同時，加巴噴丁治療躁狂抑鬱症的人數劇增。 1996年是8000人，1999年增加到40.2萬人。
Pfizer 用什麼證據說服醫生呢？
1998年春，Pfizer 在一個豪華的酒店舉辦了一個醫學繼續教育會（CME),名叫精神科晚餐， 參加者有1.1萬 精神科醫生。Pfizer邀請的精神科專家，在會上展示了另一個研究結果：
表1: 結果顯示：20% 病人明顯改善。 33%中度改善。參加講座的精神科醫生，是不是因爲這個報告，就對加巴噴丁信心爆棚不知道。書中只提供了1996年和1999年的數據。另外有一個研究，調查佛羅里達從1994年到2004年，Medicaid成員中，每1000躁狂抑鬱症患者服用加巴噴丁人數的變遷。
圖2 1998年春季以後，加巴噴丁服用者（紫線）增長速度加快。即使在兩次隨機臨牀研究發現無效後，服加巴噴丁者仍然居高不下，最高時每1000躁狂抑鬱症患者有差不多390人服。對於一個比澱粉片還不如的所謂藥物來說，這是一個奇蹟。2004年事先授權政策（prior authorization PA policy）出爐，服用者隨後暴跌。一直跌到170/1000 左右。暴跌不奇怪，沒有跌到零才奇怪。
表1 展示的研究，有兩個問題：
1 參加者只有 15 個人。15個人，最多就是一個苗頭而已，完全不能作爲治療的依據。
2 沒有安慰劑對照。這個更糟。沒有安慰劑的研究，不能算研究。你怎麼知道是安慰劑作用，還是真的有治療作用？
Dr. John Abramson在法庭上作證說，Pfizer 扭曲研究結果，誤導醫生。我想： 這些醫生有沒有責任？ 這個研究的漏洞非常明顯，他們居然看不出來。Dr. John Abramson沒有譴責醫生，說他們盡心盡力，遵守指南。但是這麼多醫生上當受騙，一次又一次。或者遲鈍，或者懶惰。 醫生難以推卸他們的責任。
誤導醫生用加巴噴丁治療神經痛
哄醫生用加巴噴丁治療Bipolar是小意思，40萬人就一點蛋糕渣渣。治療神經痛纔是大頭。過去十幾年，幾乎所有我遇到的神經痛病人，慢性疼痛病人（不管是不是神經痛），都在服加巴噴丁。 我的一箇舊同事，麻醉兼疼痛科醫生，一天笑着告訴我，他把一個病人的加巴噴丁劑量提高到 一天9000 mg。FDA 批准的最高劑量是1800 mg/天。只要一個病人被認爲是神經痛，只要一個病人有慢性疼痛，醫生馬上條件反射想到加巴噴丁。Pfizer 靠什麼洗腦工程，把全美全世界的成百萬上千萬醫生洗得對加巴噴丁堅信不疑？
1997年，Pfizer 作完了第一個關於加巴噴丁治療神經痛的研究，叫the Gorson study，根據主要研究者命名。結果是加巴噴丁治療神經痛，和安慰劑沒有區別。主要研究者Dr. Gorson 說：這個藥治療神經痛，和糖片差不多。這個研究當然沒有發表。
1998年， 又完成了另一個試驗，叫Backonja study 。主要研究者是Dr Backonja。這一次發表了。登在JAMA 上。總共167個病人，隨機雙盲。 治療組加巴噴丁900到3600 mg/天。結果: 加巴噴丁明顯降低疼痛分數。不良反應加巴噴丁組50%，安慰劑組15%。
這就引發了另一個問題：加巴噴丁組病人發生副作用，副作用是不是提醒了他們，他們服的不是安慰劑，而是加巴噴丁。 因此無意中起了安慰劑作用？
這次研究的人員很專業，很嚴謹，他們也預料到這個問題。作了另外的分析。附一組，把有頭暈的病人都排除。 結果發現加巴噴丁組，仍然比安慰劑組效果好。附二組：把嗜睡的病人排除，結果加巴噴丁組，也比安慰劑組效果好。Pfizer雄辯地證明，加巴噴丁對於神經痛的療效，是真的有效，不是安慰劑。
文章發表後，Pfizer 僱傭公關公司，在電視，電臺，報紙，雜誌上打廣告。幫助他們向醫生和老百姓，灌輸加巴噴丁的療效。
Dr. John Abramson分析了這篇文章和試驗資料，發現附一組排除了頭暈病人，並沒有排除嗜睡病人。 附二組排除了嗜睡病人，並沒有排除頭暈病人。換句話說：病人仍然可以從他們的不良反應猜測自己服了加巴噴丁。UC Berkely的生物統計和統計學教授Nick Jewell重新分析了Pfizer的試驗結果，發現90%的疼痛緩解，都發生在副作用出現以後。副作用發生前的疼痛分數，加巴噴丁和安慰劑沒有區別。Professor Jewell 把分析結果發表在兩個生物統計雜誌上。這時候，上面Pfizer 在JAMA上的文章已經發表了10年。此外，有幾個醫生會讀生物統計雜誌？
Pfizer 1999 年作了一個臨牀實驗，叫Reckless study, 研究加巴噴丁對糖尿病神經性疼痛的療效。研究把加巴噴丁分爲三個劑量組：每天 600， 1200， 2400 毫克。結果： 3個劑量和安慰劑都沒有差別。
2001年5月，Pfizer 想要申請加巴噴丁治療神經痛。 FDA 連申請都不考慮。Pfizer 又找了一羣外面的專家討論。外面的專家說： 你們已經完蛋了。別費勁。但是，Pfizer繼續推銷加巴噴丁治療神經痛。方法就是不發表無效的研究結果，發表所謂有效，實際上是安慰劑作用的結果。再加上聲勢浩大的洗腦工程。
2001年7月，Pfizer僱傭營銷公司Medical Action Communications 推銷。關鍵信息是：
1 加巴噴丁被證明控制神經性疼痛有效。
2 每天增加劑量，直到1800 mg/天（FDA批准的最高劑量）
3 可以增加到3600mg/天。
2003 年1月，Clinical Therapeutics 雜誌發表了一篇關於加巴噴丁的綜述：劑量1800-3600 mg/day, 加巴噴丁對神經性疼痛有效，而且耐受性良好。Pfizer 要求推銷員把這篇文章包括進推銷活動中。
Kaiser 的官司6個星期結束。陪審團判Pfizer 欺騙醫生，兜售加巴噴丁off label 使用。法官宣佈Pfizer 在全國範圍內，非法推銷藥物加巴噴丁qOff Label 使用，雖然這個藥物沒有或者幾乎沒有科學證據其明有效。Pfizer被罰款4700萬美元。 因爲違反了RICO 法，罰款增加到1.42億美元。賠款看起來很多，但是這些賠款，不到加巴噴丁半年的銷售額。
更重要的是，這個審判和結果，完全沒有影響這個藥的銷售。直到今天，加巴噴丁是美國第六個開的最多的藥物，其中大部分都是off label 使用。我收的病人，80%以上都在服加巴噴丁。有的一進醫院，就要求服他/她的加巴噴丁，成癮了。這個官司並沒有嚇倒製藥公司，他們的教訓是：就是犯罪罰款，也比遵守法律賺的錢多。
最近我因爲要更新控制性藥物的證書（DEA)，在網上找了一個波士頓醫學中心的控制性藥物的免費課程。其中一堂講慢性疼痛的治療。治療之一就是加巴噴丁。Kaiser 起訴Pfizer的官司就在波士頓。
什麼文章分析加巴噴丁實際上無效，什麼書披露Pfizer謊報喜不報憂，什麼法院罰Pfizer 鉅款，即使FDA對加巴噴丁治療神經痛的申請都不考慮，加巴噴丁仍然氾濫成災，濫用成災。不是Pfizer 洗腦多高明，而是太多的醫生不會用腦袋，沒有用腦袋的習慣。不過，醫生們可以辯護說：大部分慢性疼痛沒辦法治療，有個藥來搪塞病人也好。
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